Evidence GDF15 Plays a Role in Familial and Recurrent Hyperemesis Gravidarum

Introduction Hyperemesis gravidarum (HG), a pregnancy complication characterized by severe nausea and vomiting in pregnancy, occurs in up to 2% of pregnancies. It is associated with both maternal and fetal morbidity. HG is highly heritable and recurs in approximately 80% of women. In a recent genome-wide association study, it was shown that placentation, appetite, and the cachexia gene GDF15 are linked to HG. The purpose of this study was to explore whether GDF15 alleles linked to overexpression of GDF15 protein segregate with the condition in families, and whether the GDF15 risk allele is associated with recurrence of HG. Methods We analyzed GDF15 overexpression alleles for segregation with disease using exome-sequencing data from 5 HG families. We compared the allele frequency of the GDF15 risk allele, rs16982345, in patients who had recurrence of HG with its frequency in those who did not have recurrence. Results Single nucleotide polymorphisms (SNPs) linked to higher levels of GDF15 segregated with disease in HG families. The GDF15 risk allele, rs16982345, was associated with an 8-fold higher risk of recurrence of HG. Conclusion The findings of this study support the hypothesis that GDF15 is involved in the pathogenesis of both familial and recurrent cases of HG. The findings may be applicable when counseling women with a familial history of HG or recurrent HG. The GDF15-GFRAL brainstem-activated pathway was recently identified and therapies to treat conditions of abnormal appetite are under development. Based on our findings, patients carrying GDF15 variants associated with GDF15 overexpression should be included in future studies of GDF15-GFRAL-based therapeutics. If safe, this approach could reduce maternal and fetal morbidity. Zusammenfassung Einleitung Hyperemesis gravidarum (HG), das uberma ss ige und anhaltende Erbrechen wahrend der Schwangerschaft, kommt in 2% aller Schwangerschaften vor. Sie geht mit einer Erhohung der mutterlichen und der fetalen Morbiditat einher. HG ist stark vererbbar und tritt bei ungefahr 80% aller betroffenen Frauen erneut auf. In einer kurzlich durchgefuhrten genomweiten Assoziationsstudie konnte gezeigt werden, dass es einen Zusammenhang zwischen Plazentation, Appetit, dem Kachexie-Gen GDF15 und HG gibt. Unsere Studie wollte untersuchen, ob GDF15 -Allele, die mit einer uberexpression des GDF15-Proteins einhergehen, sich in Familien zusammen mit HG vererben, und ob das GDF15-Risikoallel mit wiederkehrender HG assoziiert ist. Methoden Die Exom-Sequenzierungsdaten von 5 Familien mit HG wurden dahingehend analysiert, ob in diesen Familien auch das GDF15 -uberexpressions-Allel vererbt wurde. Die Haufigkeit des GDF15-Risikoallels rs16982345 bei Patientinnen mit wiederkehrender HG wurde mit der Haufigkeit bei Frauen ohne wiederkehrende HG verglichen. Ergebnisse SNPs, die im Verbund mit gro ss eren Mengen an GDF15 auftraten, vererbten sich gemeinsam mit HG in von HG betroffenen Familien. Das GDF15 -Risikoallel rs16982345 ging mit einem 8-fach hoheren Risiko fur das Wiederauftreten von HG einher. Schlussfolgerung Die Ergebnisse dieser Studie sprechen dafur, dass GDF15 an der Pathogenese von erblicher sowie wiederkehrender HG beteiligt ist. Das Wissen um diesen Zusammenhang konnte bei der Beratung von Frauen mit erblicher oder wiederkehrender HG von Nutzen sein. Vor Kurzem wurde der hirnstammaktivierte GDF15-GFRAL-Weg identifiziert, und es wird aktuell an Therapien zur Behandlung von abnormem Appetitverlust gearbeitet. Gestutzt auf die Ergebnisse unsere Untersuchung sollten Patientinnen mit GDF15 -Varianten, die mit der uberexpression von GDF15 assoziiert sind, an zukunftigen Studien zu GDF15-GFRAL-gestutzten Therapeutika teilnehmen. Sollten sich diese als sicher erweisen, konnte das ein Weg sein, um die HG-bedingte mutterliche und fetale Morbiditat zu verringern.