Endothelin-1 induces pulmonary but not aortic smooth muscle cell migration by activating ERK1/2 MAP kinase

L'endotheline (ET-1) est un peptide endogene qui favorise la vasoconstriction, la proliferation des cellules musculaires lisses et endotheliales, et la fibrose. L'emploi d'antagonistes des recepteurs de l'ET-1 constitue une strategie importante en matiere de traitement de l'hypertension arterielle pulmonaire, mais d'avere moins efficace dans le traitement des affections vasculaires systemiques. Cette observation autorise a penser que l'ET-1 joue un role particulier dans la circulation pulmonaire. Nous avons emis l'hypothese que l'ET-1 contribue a la pathogenese que l'hypertension arterielle pulmonaire en favorisant la migration des cellules musculaires lisses (CML) vasculaires pulmonaires. Un traitement au moyen de l'ET-1 a facilite la migration dans trois types distincts de CML pulmonaires en culture. La migration des CML pulmonaires a ete bloquee par un agoniste selectif du recepteur ETA et un antagoniste des recepteurs ETA-ETB combines, mais pas par un antagoniste selectif du recepteur ETB. En revanche, l'ET-1 n'a pas eu d'effet sur la migration des CML aortiques. La cytometrie de flux a montre que le taux d'expression du recepteur ETA a ete comparable sur les CML pulmonaires et aortiques, ce qui exclut la densite des recepteurs comme explication de l'effet divergent. La migration des CML pulmonaires induite par l'ET-1 a ete bloquee par les inhibiteurs structurellement distincts de MEK, PD98059 et U0126, ce qui est compatible avec un role pour la ERK1/2 MAP kinase. Le transfert de western dans les cellules cultivees et l'immunohistochimie dans les vaisseaux ex vivo ont indique que l'ET-1 a stimule la phosphorylation d'ERK1/2 aussi efficacement que facteur de croissance derive des plaquettes dans les CML pulmonaires, mais pas dans les CML aortiques. En conclusion, la migration des CML induite par l'ET-1 et le recepteur ETA est etroitement couplee a la phosphorylation de ERK1/2 uniquement dans la circulation pulmonaire. Ce resultat pourrait expliquer la difference marquee dans l'efficacite des bloqueurs des recepteurs de l'endotheline en ce qui a trait au traitement de l'hypertension pulmonaire et des affections cardiovasculaires systemiques.