β-arrestin-1 mediates the endothelin-1-induced activation of Akt and integrin-linked kinase

Le role de l'axe endotheline-1/recepteur A de l'ET (RETA) dans la croissance et la progression des tumeurs a ete examine dans de nombreux types de tumeurs, y inclus le carcinome ovarien. Dans les cellules de cancer ovarien, l'ET-1 agit comme un facteur de croissance autocrine, par l'intermediaire du RETA, pour declencher l'activation concomitante de multiples voies. De recents travaux ont mis en evidence l'implication de la beta-arrestine-1 comme transducteur de signal dans les voies de signalisation dependantes de l'ET-1. Comme il a ete demontre que plusieurs recepteurs couples aux proteines G activent les voies de signalisation d'une maniere dependante des beta-arrestines, notre etude a eu pour but d'examiner si la beta-arrestine-1 est impliquee dans un mecanisme de signalisation distinct liant le RETA a la voie phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/kinase liee aux integrines (ILK)/Akt dans les cellules ovariennes HEY. Les effets inhibiteurs du ZD4054 (zibotan), un antagoniste specifique du RETA, dans la phosphorylation ET-1 dependante de l'ILK, de l'Akt et de la glycogene synthase kinase (GSK-3 beta) ont mis en lumiere l'implication du RETA. Nous demontrons, a l'aide d'un essai kinase, que l'inactivation de la beta-arrestine-1 inhibe l'activite de l'ILK induite par l'ET-1 d'une maniere dependante du temps et en aval de la phosphorylation de GSK-3 beta et de l'Akt. Ces resultats indiquent que la beta-arrestine-1 intervient en tant que transducteur du RETA dans l'activation de l'ILK, de l'Akt et dans l'inactivation de la GSK-3 beta, en reponse a l'ET-1. De plus, ils confortent le role de la beta-arrestine-1 comme adaptateur multifonctionnel facilitant les interactions interproteines impliquees dans la signalisation vehiculee par le RETA qui regulent le comportement invasif et metastatique du cancer ovarien.